Der Überlieferung zufolge erlitt Petrus im Jahre 64 den Märtyrertod und wurde in der Nekropole nördlich des Circus beigesetzt, die Schauplatz seines Martyriums war. In der Zeit um 200 entstand an dieser Stelle ein Tropaion.

Während des Pontifikats des Papstes Sylvester I. (314-336) errichtete Konstantin in der Zeit von 319-333 über dem Grab des Apostels eine große fünfschiffige Basilika. Zu diesem Zweck war es notwendig große Teile der Nekropole zu enteignen. Bedingt durch die Abschüssigkeit des Geländes, befinden sich noch in erheblichem Umfang Reste dieser Nekropole unter der heutigen Basilika die im 16./17.Jahrhundert die konstantinische Gründung ersetzte.

Zu Beginn repräsentierte die Basilika eine coemeteria subteglata, also einen überdachten Freidhof. Wie alle in dieser Epoche entstandenen großen Basiliken (S. Paolo f.l.m., S. Agnese, S. Sebastiano, S. Lorenzo f.l.m., SS. Marcello e Pietro) entwickelte sie sich erst im Laufe des 4. und 5. Jahrhunderts zu einer Gemeindekirche - und konnte demzufolge erst im Laufe dieses Prozesses ein echtes Patrozinium entwickeln.